2-2- استخوان20
1-2-2- بافت شناسی استخوان21
2-2-2- پوکی استخوان یا استئوپوروز23
3-2-2- پارامترهای ارزیابی هیستومورفومتری24
3-2- نیاسین وپوکی استخوان25
فصل سوم: مواد و روش کار26
1-3- مواد و وسایل لازم27
2-3- طرح آزمون29
3-3-روش کار30
1-3-3- خونگیری30
2-3-3- درمان با نیاسین30
3-3-3- برداشت استخوان تیبیای راست و چپ31
4-3-3- اندازه گیری کلسترول تام31
1-4-3-3- آماده سازی نمونه ها31
2-4-3-3- اندازه گیری کلسترول تام با استفاده از کیت کلسترول31
5-3-3- اندازه گیری تری گلیسرید سرم32
1-5-3-3- آماده سازی نمونه ها32
2-5-3-3- اندازه گیری تری گلیسرید با استفاده از کیت تری گلیسرید32
6-3-3- آماده سازی نمونه های استخوانی جهت مطالعه هیستومورفومتریک32
7-3-3- ارزیابی دانسیته رادیوگرافی نمونه های استخوان36
8-3-3- تجزیه وتحلیل آماری داده ها39
9-3-3- رنگ آمیزی هماتوکسیلین- ائوزین39

فصل چهارم: نتایج40
1-4- پارامترهای لیپیدی سرمی41
1-1-4- میزان کلسترول تام سرم41
2-1-4- میزان تری گلیسرید سرمی42
2-4- پارامترهای هیستومورفومتریک42
1-2-4- ضخامت ترابکول های اپی فیز استخوان تیبیا42
2-2-4- ضخامت ترابکول های متافیز استخوان تیبیا43
3-2-4- نسبت مساحت ترابکول ها به مساحت کل بافت درناحیه اپی فیز43
3-4- ارزیابی دانسیته رادیوگرافی براساس میلیمتر آلومینیم44
1-3-4- دانسیته رادیوگرافی درناحیه اپی فیز استخوان تیبیا44
2-3-4- دانسیته رادیوگرافی درناحیه متافیز استخوان تیبیا44
فصل پنجم: بحث و نتیجه گیری45
فهرست منابع و مآخذ49
فهرست تصاویر
تصویر 1-3: اندازه گیری ضخامت ترابکول ها در ناحیه اپی فیز پروگزیمال تیبیا………………………………………….34
تصویر 2-3: اندازه گیری نسبت مساحت ترابکول به مساحت بافت در ناحیه اپی فیز پروگزیمال تیبیا………..35
تصویر 3-3: رادیوگراف تهیه شده از استخوان های تیبیا به همراه گوه پله ای……………………………………………..37
تصویر 4-3: اندازه گیری دانسیته رادیوگرافی بر اساس (mmAl) استخوان تیبیا با استفاده از نرم افزار…….38
فهرست جداول
جدول 1-4:میزان کلسترول سرم در روز 15 و پایان دوره…………………………………………………………………………….41
جدول 2-4:میزان تری گلیسرید سرم در روز 15 و پایان دوره…………………………………………………………………….42
جدول 3-4:ضخامت ترابکول های اپی فیز استخوان تیبیا……………………………………………………………………………42
جدول 4-4:ضخامت ترابکول های متافیز استخوان تیبیا……………………………………………………………………………..43
جدول 5-4:نسبت مساحت ترابکول ها به مساحت کل بافت در ناحیه اپی فیز…………………………………………..43
جدول 6-4:دانسیته رادیوگرافی در ناحیه اپی فیز استخوان تیبیا………………………………………………………………..44
جدول 7-4:دانسیته رادیوگرافی در ناحیه متافیز استخوان تیبیا………………………………………………………………….44
چکیده
تاثیر دوزاژ رایج و بالای نیاسین بر استخوان اسفنجی اپی فیز و متافیز تیبیا در موش های صحرایی دچار هیپرلیپیدمی
هدف از پژوهش حاضر ارزیابی تاثیر احتمالی نیاسین بر استخوان اسفنجی در هنگام کاربرد این دارو در مقادیر رایج برای کاهش دادن لیپیدهای سرمی و نیز مقادیر بالا با تکیه بر پارامترهای هیستومورفومتریک و رادیوگرافیک در مدل موش صحرایی است. به این منظور 24 سر موش صحرایی ماده از نژاد Sprague_Dawley به طور تصادفی به 4 گروه تقسیم و به شرح زیر درمان شدند؛ گروه 1: (کنترل) جیره غذایی معمولی، گروه 2: به مدت 15 روز با جیره پر چرب حاوی 20% روغن آفتابگردان، 2% کلسترول و 5/0% اسید کولیک و پس از آن تا روز 40 با جیره حاوی 10% روغن آفتابگردان، 1% کلسترول و 25/0 % اسید کولیک، تغذیه شدند. گروه 3: جیره پر چرب (نظیر گروه 2) + نیاسین 200 میلی گرم بر کیلو گرم روزانه بصورت خوراکی با گاواژ (دوزاژ رایج) و گروه 4: جیره پر چرب (نظیر گروه 2) + نیاسین با دوزاژ بالا (300 میلی گرم بر کیلو گرم) روزانه خوراکی با گاواژ. لازم به ذکر است که تجویز نیاسین از روز 15 آغاز و تا پایان روز 40 ادامه یافت. در روز 15 از موش ها خونگیری و میزان کلسترول تام و تری گلیسرید سرمی اندازه گیری شد. در انتهای آزمایش نمونه گیری خون تکرار شد و استخوان تیبیا راست و چپ برداشته شد. یک برش به ضخامت 5 میکرون در پروگزیمال اپی فیز و متافیز تیبیا زده شد و با هماتوکسلین- ائوزین رنگ آمیزی شد و برای تعیین ضخامت ترابکول های متافیز و اپی فیز در زیر میکروسکوپ نوری ارزیابی شد. همچنین نسبت مساحت ترابکول به مساحت کل بافت به وسیله نرم افزار Ziess axio vision LE مورد ارزیابی قرار گرفت. همچنین رادیوگراف های متافیز و اپی فیز تیبیا چپ آماده شد و تراکم استخوانی به وسیله گوه پله ای آلمینیومی و نرم افزار Image J اندازه گیری شد. اگرچه غلظت تری گلیسرید به طور واضح در میان گروه های مختلف متفاوت نبود، مصرف جیره با چربی بالا باعث بالا بردن کلسترول در روز 15 شد و تا پایان آزمایش ادامه یافت. تجویز نیاسین مقدار کلسترول سرمی موش های گروه 3 و 4 را کم کرد و حتی در حد گروه کنترل نگه داشت. همچنین ضخامت ترابکول های اپی فیز و متافیز و نسبت مساحت ترابکول به مساحت بافتی و نیز دانسیته استخوان در رادیوگراف ها در بین گروه های مختلف یکسان باقی ماند. در نتیجه به نظر می رسد زمان کوتاه القای جیره غذایی با کلسترول بالا در موش ها نه از لحاظ رادیوگرافی و نه پارامترهای هیستومورفومتری در ترابکول ها ی پروگزیمال اپی فیز و متافیز استخوان تیبیا اثر قابل ارزیابی ندارد و نیاسین در هر دو مورد و دوز بالا اثر نامطلوب بر ساختار استخوانی موش ها نداشته است.
فصل اول
مقدمه و هدف
نیاسین (ویتامین B3) در دوزهای فارماکولوژیک اثرات مطلوب بر میزان چربی های سرمی دارد. گزارش هایی مربوط به استفاده از آن به عنوان کاهنده لیپید ها از سال 1955 موجود است (التشول و همکاران، 1955 ). به عبارت دیگر نیاسین یکی از پرکاربرد ترین داروها در درمان دیس لیپیدمی و اترواسکلروز بوده و به عنوان یک داروی کاهنده لیپید با طیف اثر وسیع و نسبتا ایمن مطرح است (تایلور و همکاران، 2004؛ کامانا و کاشیاپ، 2008)، این دارو می تواند موجب افزایش معنی دار HDL-c و کاهش سطح کلسترول تام، تری گلیسرید، VLDL-c و LDL-c در سرم شود (بادر و افرمن، 2008). نیاسین معمولا به صورت مکمل مولتی ویتامین در دسترس است که می تواند در طیف گسترده ای از مکمل های بر پایه پروتئین و مکمل های کاهنده لیپید به دلیل نقش ویتامین های گروه B در متابولیسم و سوخت وساز بدن و تولید انرژی و به عنوان تقویت کننده اثر هورمون رشد به همراه آن مطرح باشد. لازم به ذکر است که در صورت مصرف همزمان آنها و بدون توجّه به حضور نیاسین در هر کدام از آنها می تواند منجر به ایجاد سمیت کبدی شود. اگرچه مهم ترین عارضه در درمان با نیاسین ایجاد حالت گرگرفتگی1 است، اما پژوهشهای اندکی که در زمینه تاثیر این دارو بر پارامترهای استخوانی صورت گرفته است؛ نشان از اثرات نامطلوب آن بر استخوان دارد. از جمله اینکه مصرف نیاسین در مقادیر بالا به عنوان یک مکمل غذایی در مرغها همراه با ایجاد عوارض استخوانی و افزایش احتمال شکستگی در استخوان تیبیا بوده است (جانسون و همکاران، 1992 و 1995). همچنین در پژوهش انجام شده توسط اخوان طاهری، تجویز نیاسین در دوز کاهنده لیپید آن (200 میلی گرم بر کیلوگرم)، سبب شدت گرفتن استئوپوروز القا شده با گلوکوکورتیکوئید در استخوان ران موش صحرایی شد به گونه ای که موجب کاهش تعداد ترابکول ها و افزایش فاصله آنها در ناحیه متافیز گردید (اخوان طاهری،1390). گلوکوکورتیکوئید ها هم در تشکیل و هم تجزیه استخوانی نقش دارند. این ترکیبات از طریق مهار رونویسی ژن کلاژن و ژن استئوکلسین عمل می کنند. همچنین باعث کاهش نیمه عمر استئوبلاست ها می شوند (هلمبرگ، 2009).
موش صحرایی از جمله مدل های حیوانی رایج برای ارزیابی تغییرات و عوارض مربوط به استخوان می باشد. یکی از روش های مناسب برای ارزیابی تغییرات استخوانی در این حیوان ارزیابی هیستولوژیک و هیستومورفومتریک است. این روش قادر به ارزیابی دقیق استخوان و نیز شاخص های مربوط به شکنندگی آن است. ارزیابی دانسیته استخوان نیز از روش های مهم دیگر برای ارزیابی استخوان به شمار می رود (للوواسو همکاران، 2008).
با توجه به مطالب فوق هدف از پژوهش حاضر ارزیابی تاثیر احتمالی نیاسین بر استخوان اسفنجی در هنگام کاربرد این دارو در مقادیر رایج برای کاهش دادن لیپیدهای سرمی و نیز مقادیر بالا با تکیه بر پارامترهای هیستومورفومتریک و رادیوگرافیک در مدل موش صحرایی است.
فصل دوم
کلیات
1-2- هیپرلیپیدمی
هیپرلیپیدمی اشاره به افزایش لیپیدهای موجود در جریان خون شامل کلسترول و تری گلیسرید دارد که معمولا علامت بالینی خاصی نداشته ولی اغلب باعث افزایش خطر گرفتگی رگ های کروناری و ایجاد بیماری سرخرگ کروناری2 می شود که با ایجاد درد در قفسه سینه و گاهی حمله های قلبی همراه است (روسنسون،2013).
1-1-2- تشخیص هیپرلیپیدمی
پروفایل لیپید های سرمی که اغلب اندازه گیری می شوند شامل کلسترول تام، LDL-c، HDL-c، VLDL-c و تری گلیسرید هاست، زمانی فرد به هیپرلیپیدمی مبتلا است که:
الف) سطح LDL-c از میزان mg/dl 130 بالاتر باشد.
ب) سطح HDL-c از میزان mg/dl 60 کمتر باشد.
ج) میزان تری گلیسرید بیشتر از mg/dl 150 باشد.
سطح کلسترول تام قابلیت تشخیصی چندانی ندارد، چرا که ممکن است این میزان کمتر از mg/dl 200 باشد که نرمال در نظر گرفته می شود ولی سطح HDL-c و LDL-c نامناسب باشد و یا بالعکس یعنی کلسترول تام بالاتر از mg/dl200 بوده ولی سطح HDL-c وc -LDL مناسب باشد.
هیپرلیپیدمی یک عامل خطرخاموش به شمار می رود زیرا هیچ علامت بالینی خاصی ندارد. در واقع بالا بودن سطح LDL-c و کم بودن HDL-c یک دلیل قوی برای ایجاد پلاک در سرخرگ هاست که از آن با عنوان آترواسکلروز نام برده می شود. آترواسکلروز در طی زمان منجر به انفارکتوس میوکارد قلب و بیماری های عروق محیطی می شود. مشخصا بالا بودن سطح LDL-c و کم بودن میزان HDL-c بیشتر از بالا بودن میزان کلسترول تام به این فرایند بیماری زا کمک می کند (بونز، 2012).
2-1- 2- عوامل خطر برای ایجاد هیپرلیپیدمی
به خصوص در افراد دارای ژن افزایش تولید کلسترول، احتمال هیپرلیپیدمی بالاست؛ در کنار این امر جیره غذایی هم نقش مهمّی دارد. چربی های اشباع و کلسترول موجود در محصولات حیوانی مثل گوشت و تخم مرغ و شیر می توانند در این زمینه مهم باشند. در بسیاری ازموارد بالا بودن کلسترول ناشی از برآیند جیره و ژنتیک است. اگر این موارد با عوامل زیر همراه شوند امکان ابتلا بیشتر می شود:
الف) استعمال دخانیات
ب) کم بودنHDL-c
ج) بالا بودن فشار خون
د) دیابت
ز) سابقه ی فامیلی ابتلا به بیماری های قلبی
ه) سنّ بالاتر از 45سال در مردان و در زنان سنّ بالاتر از 55 سال
امکان ابتلا در همه ی موارد بالا با ورزش و اصلاح جیره ی غذایی کاهش می یابد (بونز، 2012).
3-1-2- نشانه های بالینی
بیماری نشانه بالینی خاصّی ندارد ولی می تواند خسارت عمیقی به بدن وارد کند. ایجاد سفتی در سرخرگ ها و تشکیل پلاک در عروق و به دنبال آن تنگ شدن مسیر عبور جریان خون از عوارض اصلی این بیماری
است که در صورت درگیری عروق تغذیه کننده قلب می تواند منجر به ایجاد حالت قلب ببری3شود (بونز، 2012).
4-1-2- چگونگی آسیب رساندن به بدن
همان گونه که ذکر شد افزایش LDL-c باعث ایجاد سفتی در دیواره سرخرگ ها وکاهش انعطاف پذیری عروق و تشکیل پلاک در عروق ارگان های مختلف می شود، مثلا در عروق کاروتید ایجاد بیماری سرخرگ کاروتید4 و در عروق کروناری ایجاد بیماری سرخرگ کروناری می کند که با درد در ناحیه ی گردن یا قفسه سینه یا علائم شبیه به آن همراه است. اگر قطعه ای از این پلاک ها جدا و وارد جریان خون شود می تواند ایجاد لخته5کرده و مسیر عبوری جریان خون در ارگان های مختلف را ببندد مثلا حضور لخته در عروق مغزی باعث ایجاد سکته های مغزی و در‌ عروق کروناری باعث ایجاد حملات قلبی می شود. وجود سابقه ی حملات قلبی یا سکته، درد در ناحیه ی گردن، درد ناحیه دست ها و پاها، اگر با دو یا چند نشانه دیگر مثل کمتر بودن سطح HDL-c از میزان mg/dl40 (بالاتر بودن میزان آن از mg/dl60 یا بیشتر از آن باعث کاهش میزان خطر می شود)، بیشتر بودن سطح تری گلیسرید از میزان mg/dl 150، می تواند باعث افزایش امکان بیماریهای قلبی شود (بونز،2012).
5-1-2- انواع هیپرلیپیدمی
دسته بندی در هر کدام از این گروه ها بر پایه الگوی لیپوپروتئین می باشد.
1-5-1-2- اولیه
شامل موارد زیر می شود:
الف) شیلومیکرونمی فامیلی6 که به صورت افزایش سطح شیلومیکرون ها به دلیل کمبود لیپوپروتئین لیپاز یا کوفاکتورهای آن می باشد.
ب) هیپرکلسترولمی فامیلی7 که در آن میزان LDL-c افزایش یافته ولی VLDL-c نرمال است.
ج) هیپرتری گلیسریدمی فامیلی8 که با افزایش تولید c-VLDL با سطح نرمال یا کاهش یافته LDL-c مشخص می شود.
د) هیپرتری گلیسریدمی مخلوط فامیلی9 که در آن c-VLDL سرمی و شیلومیکرون ها هر دو افزایش می یابد.
2-5-1-2-ثانویه
در نتیجه بیماری های کبدی-صفراوی، چاقی مفرط، کم کاری تیروئید، دیابت، تغذیه نامناسب (جیره غنی از چربی های اشباع و کلسترول)، نوشیدن الکل، بیماری های کلیوی مثل سندروم نفروتیک و بعضی داروها (مهار کننده های پروتئاز HIV، مدرهای تیازیدی، استروئیدها و…) ایجاد می شود (سادی، 2008).
گلوکوکورتیکوئیدها و استروژن موجب افزایش تری گلیسرید و HDL-c می شوند، استروژن موجب سرکوب سیستم انتقال تری گلیسرید ها شده و شیلومیکرونمی و در نهایت پانکراتیت ایجاد می کند، استروئید های خوراکی بر خلاف تستوسترون قابل تزریق، باعث کاهش HDL-c می شوند، داروهای ضدّ فشار خون اثرات متفاوتی روی لیپید و لیپوپروتئین دارند؛ به این صورت که داروهای تیازیدی کوتاه اثر موجب افزایش کلسترول و تری گلیسرید و LDL-c شده در حالی که داروهای تیازیدی طولانی اثر، اثر خاصی روی لیپیدهای خونی ندارند، دارو های بلوک کننده گیرنده های آلفا10ممکن است باعث افزایش HDL-c شوند در صورتی که بتا بلوکر11 ها موجب افزایش تری گلیسرید و کاهش HDL-c می شوند، سیکلوسپورین باعث افزایش c- LDLو لیپوپروتئین aمی شود، سایمتیدین، داروهای ضد تشنج و تاموکسیفن باعث افزایش HDL-c می شوند، از آنجایی که یک علت اولیه برای هیپرلیپیدمی کم کاری تیروئید است تیروکسین و TSHدر درمان موارد خاص هیپرلیپیدمی به کار می رود (استون، 1994).
اکثر هیپرلیپیدمی ها در اثر دیابت ملیتوس به همراه یکی از علل اولیه آن است (سادی، 2008).
عواملی نظیر الکل، استروژن و استروئید و یا آبستنی می توانند برای هیپرلیپیدمی فامیلی کمک کننده باشند به این شکل که باعث اختلال در سیستم انتقال لیپیدهای اشباع و ساخت شیلومیکرون ها می شوند (استون، 1994).
6-1-2- تشخیص
1-6-1-2-میزان کلسترول تام
الف) کمتر از mg/dl200( mmol/lit17/5) نرمال است.
ب) mg/dl 239-200 ( mmol/lit18/6-17/5) مرزی است.
ج) بیشتر ازmg/dl240(mmol/lit 21/6) بالا است (روسنسون، 2013).
2-6-1-2-میزان LDL-c
تست اندازه گیری بعد از 14-12 ساعت ناشتایی انجام می شود ولی تست دیگری در این زمینه وجود دارد که میتواند در حالت غیر ناشتا هم انجام شود ولی اطلاعات این دو تست کمی با هم متفاوت است.
الف) برای کسانی که بیماری قلبی ندارند: کمتر از mg/dl 130 (129-100)
ب) برای بیماران قلبی و سایر بیماری ها مثل دیابت و فشار خون کمتر ازmg/dl 100
ج) در بیماران بسیار شدید قلبی کمتر از mg/dl70
د) در کودکان کمتر از mg/dl35
ز) سطح LDL-c به میزان mg/dl159-130حدّ مرزی شناخته می شود و در میزان بیشتر ازmg/dl160 احتمال خطرات قلبی زیاد می شود (بونز، 2012).
3-6-1-2-میزان تری گلیسرید
بعد از 14-12ساعت ناشتا بودن تست انجام می گیرد.
الف) حدّ کمتر از mg/dl150( mmol/lit69/1) نرمال است
ب) mg/dl199-150 ( mmol/lit25/2-69/1) حدّ مرزیست
ج) mg/dl499-200 (mmol/lit 63/5-25/2) بالا و بیشتر ازmg/dl500 (mmol/lit 65/5 ) بسیار بالا شناخته می شود (بونز، 2012).
4-6-1-2-میزان HDL-c
بالاتر رفتن سطح آن از mg/dl60 (mmol/lit 55/1) احتمال بیماری سرخرگ کروناری قلب را کاهش می دهد. کمتر بودن آن از mg/dl 40 در موارد افزایش کلسترول خون، احتمال بیماری سرخرگ کروناری قلب را افزایش می دهد. این فاکتور می تواند در حالت غیر ناشتا هم اندازه گیری شود (روسنسون، 2013).
5-6-1-2-میزان بدون12HDL-c
این فاکتور از تفریق HDL-c از کلسترول تام حاصل می شود که فاکتور بهتری نسبت به LDL-c برای سنجش امکان ایجاد بیماری های قلبی به خصوص در افراد مبتلا به دیابت تیپ2 و در زنان است (روسنسون، 2013).
6-6-1-2-آزمون آپولیپوپروتئینB10013
زمانی که به صورت فامیلی یا شخصی هیپرلیپیدمی وجود دارد پزشک برای پایش هیپرلیپیدمی و تخمین ریسک ایجاد یا پیشرفت بیماری های قلبی و نیز تشخیص میزان کمبود apo-Bاز این تست استفاده می کند به این منظور نمونه خون فرد که 12ساعت ناشتا بوده لازم است.
در کبد لیپید با apo-B100باند شده و تبدیل به لیپو پروتئین با چگالی خیلی کم (VLDL-c) می شود که در اتّصال با لیپو پروتئین لیپاز در سرم به لیپو پروتئین با چگالی متوسط (IDL-c) و به همین ترتیب به لیپو پروتئین با چگالی کم (LDL-c) تبدیل می شود.
LDL-c برای یکپارچگی غشای سلولی، تولید شش هورمون مختلف و تولید دیگر استروئیدها نقش حیاتی دارد ولی افزایش آن می تواند باعث آترواسکلروز و افزایش حوادث قلبی شود. apo-B برای ورودکلسترول به داخل سلول ضروری است.
سطح apo-B100 آیینه ای از سطح LDL-c است و بعضی بر این عقیده اند که سطح apo-B100نشانگر بهتری برای خطر ابتلاء به بیماری های قلبی نسبت به LDL-cاست که البتّه اندازه گیری آن خیلی رایج نیست، در عوض تست apo-A1 و Lp(a) و hs-CRP رواج بیشتری دارند (زیو، 2012).
7-6-1-2- CRP با حساسیت بالا (14 (hs-CRP
اندازه گیری میزان hs-CRP همراه با سایر آزمون ها برای تخمین احتمال بروز بیماری های قلبی و توام با اندازه گیری میزان فسفولیپاز A2همراه با لیپوپروتئین15برای بررسی التهاب عروق استفاده می شود که افزایش آن نشانه افزایش احتمال بیماری های قلبی است.
اگر میزان آن کمتر از mg/dl 1 باشد خطر کم، mg/dl3-1 خطر متوسط و بالای mg/dl 3 خطر بیماری زیاد است.
داروهایی مثل ضد التهاب های غیراستروئیدی و استاتین ها می توانند باعث کاهش التهاب و در نتیجه کاهش CRP شوند. ولی همه ریسک فاکتورهای بیماری های قلبی و علل ثانویه هیپرلیپیدمی باعث افزایش سطح CRP می شود (زیو، 2012).
8-6-1-2-لیپو پروتئینa

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

در شرایط نرمال بودن میزان LDL-c و کلسترول، وجود مقادیر زیاد لیپوپروتئینa می تواند حاکی از احتمال بروز بیماری های قلبی و بیماری های عروق مغزی باشد.
این عامل به صورت ژنتیکی افزایش می یابد و با مصرف داروها و سبک اشتباه زندگی کاهش یا افزایش نمی یابد.
ولی با این حال بعضی شرایط غیر ژنتیکی مثل استروژن، کم کاری تیروئید، دیابت، بیماری های مزمن کلیوی و سندروم نفروتیک موجب افزایش آن می شوند (زیو، 2012).
9-6-1-2-آزمون آپولیپو پروتئینA1
برای تخمین ریسک ایجاد بیماری های قلبی و هیپرلیپیدمی فامیلی و پایش تاثیر تغییر سبک زندگی و یا مصرف داروها استفاده می شود.
نسبت apo-B به apo-Aبرای تعیین احتمال ایجاد بیماری های قلبی-رگی به جای تعیین نسبت کلسترول تام به HDL-c کاربرد دارد.
کاهش apo-A با کاهش سطح HDL-c همبستگی دارد پس کاهش سطح apo-A به همراه افزایش apo-B می تواند نشانه بیماری های قلبی باشد (زیو، 2012).
10-6-1-2-آزمون های ژنتیکی
برای تشخیص هیپرلیپیدمی فامیلی، شناخت وجود موتاسیون در ژن گیرنده LDL-c و Apo-B100 در تشخیص کمک کننده است (ورگوپولوس و همکاران، 2002 ).
7-1-2- ملاحظات قبل از درمان
سطح لیپیدهای خون با تغذیه مناسب و کاهش وزن، ورزش و دارو درمانی در حد مطلوب نگه داشته می شود.
در انجام درمان دانستن اینکه کدام لیپید و به چه میزان بالاست و همچنین مدت زمان وجود بیماری و توجه به وجود یا عدم وجود بیماری های قلبی کمک کننده است (روسنسون، 2013).
8-1-2- درمان
کاهش لیپید خون با بهبود سبک زندگی، درمان دارویی و یا هر دو صورت می گیرد اغلب توصیه به بهبود سبک زندگی قبل از شروع درمان دارویی مد نظر قرار می گیرد (روسنسون، 2013).
1-8-1-2- تغییر در سبک زندگی
تغییر عادات روزانه به صورت کاهش مصرف چربی های اشباع در جیره، کاهش وزن در صورت چاقی مفرط و یا وجود افزایش وزن، ورزش و خوردن وعده های غذایی غنی از میوه جات و سبزیجات و… پیشنهاد می شود.
ورزش از طریق ایجاد کاهش وزن، بهبود وضعیت قند خون در افراد دیابتی نوع2 ،کاهش فشار خون در ورزش های هوازی، بهبود میزان چربی و تری گلیسرید خون و افزایش HDL-c، کاهش استرس و افسردگی، بهبود گردش خون و تحمّل به ورزش در افراد مبتلا به آنژین (درد ناحیه ی قفسه ی سینه مربوط به کاهش خون رسانی قلب) نقش موثری دارد.
خوردن میوه جات و سبزیجات به دلیل داشتن فیبر موجب کاهش ابتلاء به بیماری های قلبی و حفاظت از بروز دیابت نوع2 و کنترل قند خون به خصوص در افراد دیابتی می شود.
ویتامین های آنتی اکسیدانی مثل A، C، Eو بتا کاروتن، مصرف گوشت سفید به جای گوشت قرمز، مصرف روغن های مایع غیر اشباع، عدم مصرف چربی های هیدروژنه نیز می تواند کمک کننده باشد.
روغن های ماهی مثل روغن ماهی کولی و تن حاوی دو اسید چرب مهم به نام های DHA و EPA است که می تواند در کاهش تری گلیسرید و کاهش خطر مرگ ناشی از بیماری سرخرگ کروناری، نقش داشته باشد، مصرف روزانه 1گرم روغن ماهی در افرادی که مصرف کافی ماهی ندارند توصیه می شود. پروتئین سویا حاوی ایزوفلاون ها است که نقش استروژن را تقلید می کنند، جیره حاوی مقادیر زیاد پروتئین سویا باعث کاهش آهسته در سطح کلسترول تام و LDL-c و تری گلیسرید و افزایش ملایم در HDL-c می شود. پروتئین حیوانی نمی تواند جایگزین پروتئین سویا و یا ایزوفلاون ها در این رابطه باشد. غذاهای حاوی سویا چون چربی اشباع را کم و چربی غیر اشباع را افزایش می دهند، می توانند سلامتی دستگاه قلبی-عروقی را به دنبال داشته باشند.
استرول ها و استانول های گیاهی می توانند باعث کاهش جذب کلسترول در روده شوند این ترکیبات به طور طبیعی در بعضی میوه ها و سبزیجات، روغن های گیاهی و دانه ها و گیاهان لگومینه وجود دارند.
باید توجّه شود که درمان هیپرلیپیدمی پروسه ی طولانی دارد هر چند مصرف دارو می تواند این پروسه را کاهش دهد، قبل از مصرف دارو حدود 12-6 ماه تغییر سبک زندگی انجام می شود و با توجّه به نظر کلینیسین و بسته به تاثیرگذاری آن و وضعیت بیمار مصرف دارو می تواند همراه با تغییر سبک زندگی باشد و یا بعد از 6 ماه در صورت عدم وجود شرایط بحرانی شروع می شود. توقف در مصرف دارو قبل از درمان کامل، باعث افزایش مجدد لیپید می شود، راه حل کاهش یا توقف عوارض جانبی ناشی از مصرف داروی خاص قطع دارو نیست بلکه تغییر نوع داروست (روسنسون، 2013).
2-8-1-2-دارو درمانی
دارو درمانی با هدف کاهش سطح LDL-c و افزایش سطح HDL-c انجام می شود (سادی، 2008).
داروهای ضّد هیپرلیپیدمی در 5 گروه دسته بندی می شوند:
_ استاتین ها (مهار کننده های آنزیم HMG-COAردوکتاز)16
مانند آتورواستاتین17، فلوواستاتین18، لوواستاتین19، پراواستاتین20، سیمواستاتین6 ، این گروه اغلب باعث کاهش LDL-c می شوند.
مکانیسم عمل این داروها به صورت زیر است:
الف) مهار آنزیم مربوط به سنتز درون زاد کلسترول یعنی آنزیم 3 هیدروکسی 3 متیل گلوتاریل کو آنزیم A ردوکتاز
ب) افزایش سنتز گیرنده های LDL-c در کبد
ج) افزایش پاکسازی LDL-c ازجریان خون
غلظت پلاسمایی کلسترول تام و LDL-c بعد از یکماه مصرف دارو کاهش می یابد. این داروها اغلب همراه با سایر داروهای کاهنده لیپید استفاده می شوند.
این داروها معمولا از طریق صفرا و مدفوع و گاه ادرار دفع می شوند و به علت حضور ریتم شبانه روزی در سنتز گیرنده های LDL-c در کبد، اگر استاتین ها در عصر مصرف شود نسبت به مصرف آن در صبح موثرتر خواهند بود.
عوارض جانبی شامل موارد زیر است:
الف) ایجاد تغییرات ملایم در تست های فعالیت کبدی
ب)میوپاتی، رابدومیولیز و افزایش آنزیم کراتین فسفوکیناز که می تواند نارسایی کلیوی ایجاد کند (سادی، 2008).
_ فیبرات ها21
جم فیبروزیل22، فنوفیبرات23 و فنوفیبریک اسید24از جمله فیبرات ها محسوب می شوند.
مکانیسم عمل این داروها به شرح زیر است:
این داروها آگونیست گیرنده فعال شونده توسط تکثیر کننده پراکسی زوم نوع آلفا25 بوده و باعث افزایش بیان ژن و فعّالیّت آنزیم پلاسمایی لیپوپروتئین لیپاز شده و هیدرولیز VLDL-c و شیلومیکرون ها را زیاد می کنند در نتیجه کاهش سطح تری گلیسرید سرمی و افزایش پاک سازی LDL-c کبد و افزایش HDL-c را باعث می شوند.
این گروه از طریق گوارشی جذب شده و از طریق کلیه دفع می شوند.
عوارض جانبی این داروها عبارتند از:
– سمیت عضلانی ( درد و ضعف عضلانی) به خصوص در افرادی که مشکلات کلیوی دارند و یا این داروها را همزمان با استاتین ها مصرف می کنند ممکن است دیده شود.
– اثرات گوارشی
– برخی از این داروها ممکن است منجر به افزایش احتمال ایجاد سنگ های صفراوی به دلیل افزایش دفع کلسترول در صفرا شوند (سادی، 2008).
_ ترکیبات متصل شونده به اسیدهای صفراوی26
مانند کلستیرآمین27، کلستی پل28، کل سولام29
مکانیسم عمل این داروها به شرح زیر است:
الف) این داروها به عنوان رزین های تبادل یونی اثر نموده و از طریق باند شدن به اسیدهای صفراوی در روده و ایجاد کمپلکس و در نتیجه افزایش دفع اسید صفراوی از مدفوع و افزایش تبدیل کلسترول به اسید صفراوی در کبد عمل می کنند.
ب) کاهش غلظت کلسترول داخل کبدی و افزایش جبرانی در گیرنده های LDL-c و کاهش سرمی LDL-c
ج) باند شدن با اسید صفراوی در روده و کاهش جذب کلسترول ورودی توسط غذا.
این داروها خوراکی مصرف می شوند ولی در روده نه جذب و نه متابولیزه شده و از طریق مدفوع دفع می شوند.
عوارض جانبی شامل: یبوست (اکثرا)، تهوع، بی اشتهایی، اسهال، نفخ، گرفتگی و اسپاسم عضلانی، آسیب های کبدی و اختلال در جذب ویتامین های محلول در چربی هستند، که همگی این عوارض وابسته به دوز می باشند.
استفاده از اسپرزه می تواند باعث کاهش دوز مصرفی داروی مصرفی و در صورت بی احتیاطی افزایش ایجاد عوارض جانبی آن گردد (سادی، 2008).
_ مهار کننده های جذب کلسترول30
مانند آزتیمیب31
مکانیسم عمل این دارو به این صورت است که با مهار انتخابی جذب روده ای کلسترول موجود در جیره و اسید صفراوی در روده کوچک و در نتیجه کاهش ارسال کلسترول از روده به کبد و کاهش ذخیره کلسترول کبدی و افزایش پاکسازی کلسترول در خون، موجب کاهش LDL-c، تری گلیسرید و افزایش HDL-c می شوند.
این دارو عوارض جانبی زیادی ندارد.
هر چند این دارو با استاتین ها اثر سینرژیستی قوی ای دارد، همراه با نیاسین هم مصرف می شود (در صورتی که مصرف همزمان فیبرات ها یا نیاسین همراه با استاتین ها می توانست باعث میوپاتی شود) (سادی، 2008).
_ اسید نیکوتینیک یا نیاسین
مکانیسم عمل نیاسین به این شکل است که قویّا باعث مهار لیپولیز در بافت چربی می شود و اثرات کاهنده لیپیدی خود را از این طریق اعمال می کند.
نیاسین به صورت خوراکی مصرف و از راه ادرار دفع می شود (سادی، 2008).
نیاسین نوعی ویتامین (B3) Bاست که در طولانی مدّت منجر به بهبود پروفایل کلسترول و چربی های سرمی می شود. این ویتامین در سلامت DNA و یا جبران آسیب به DNA نیز نقش دارد (ماکای و همکاران، 2012).
نیاسین در بهبود پروفایل چربی موجب 20 تا 50 درصد کاهش تری گلیسیرید، 10تا 25 درصد کاهش LDL-c و 10تا30 درصد افزایش HDL-c می شود (ماکای و همکاران، 2012).
مکمل نیاسین در موارد کمبود این ویتامین ( بیماری پلاگر) مصرف می شود که این کمبود می تواند ناشی از مصرف الکل، سندروم سوء جذب، جیره غذایی ضعیف و مصرف طولانی مدّت بعضی داروها مثل ایزونیازید باشد (ماکای و همکاران، 2012).
علایم پلاگر شامل درماتیت، اسهال و جنون و حتی مرگ است.
کمبود کوتاه مدت آن می تواند علایمی از جمله افسردگی، اسهال، سرگیجه، خستگی، بوی بد دهان، سردرد و سوءهاضمه، بی خوابی، درد اندام، از دست دادن اشتها و افت قند خون و ضعف عضلانی، اشکالات پوستی و التهاب ایجاد کند.
دوزاژ مناسب برای رفع کمبود در مردان 18 میلی گرم در روز و در زنان 13 میلی گرم در روز است. البته تا 100 میلی گرم دراغلب مکمل ها استفاده می شود که مسئله مسمومیت با آن را باید مد نظر قرار داد. دوزهای بالاتر آن که کاهنده لیپید است می تواند ایجاد هیپراوریسمی و اختلالات کبدی کند که این عوارض با کاهش یا قطع دارو برگشت پذیر است نیکوتینیک اسید نه نیکوتینامید در دوز بالاتر از mg 200 می تواند باعث گرگرفتگی و گشادی عروق خونی و در نتیجه کاهش فشار خون شود. دوز بالاتر منجر به خارش و بالا رفتن گلوکز خون و زخم گوارشی و مشکل کبدی می شود.
کسانی که مصرف الکل دارند و یا کسانی که پروتئین کافی در جیره ندارند نیاز به مقدار بیشتری نیاسین دارند.
از عوارض جانبی مهم نیاسین ایجاد حالت گرگرفتگی است، سمیت کبدی، ناراحتی های گوارشی و سوءهاضمه و تهوع هم ایجاد می کند.
در حال حاضر دوز توصیه شده نیاسین برای مصرف روزانه 16-14 میلی گرم در روز است هر چند مطالعات اخیر نشان داده است که مصرف 2 میلی گرم در روز نیاسین باعث افزایش ترشح هورمون رشد می شود که البتّه باید با دقّت مصرف شود.
نیاسین معمولا به صورت مکمل مولتی ویتامین در دسترس است که می تواند در طیف گسترده ای از مکمل های بر پایه پروتئین و مکمل های کاهنده لیپید به دلیل نقش ویتامین های گروه B در متابولیسم و سوخت و ساز بدن و تولید انرژی و به عنوان تقویت کننده اثر هورمون رشد به همراه آن مطرح باشد. لازم به ذکر است که در صورت مصرف همزمان آنها و بدون توجّه به حضور نیاسین در هر کدام از آنها می تواند منجر به ایجاد سمیت کبدی شود.
به غیر از نیکوتینیک اسید فرمهای دیگر نیاسین نیکوتینامید32و اینوزیتول هگزا نیکوتینات33بوده ولی اشکال دیگر نیاسین در بهبود پروفایل چربی چندان مفید نیست (ماکایو همکاران، 2012).
نیاسین در کبد از آمینواسید تریپتوفان تولید می شود حدودا mg 60 تریپتوفان در تولید 1 mgنیاسین نقش دارد (جاکبسون، 2007).
کاهش سطح آهن موجب کاهش در تولید ویتامین B3 می شود (ا?دوهو و همکاران، 1994).
داروهای مهار کننده پمپ پروتون34به شکل مستقیم و غیر مستقیم باعث کاهش ویتامین می شوند این دارو ها مثل امپرازول باعث کاهش دسترسی روده ها به ویتامین C که یک نقش کلیدی در جذب آهن دارد شده و در نتیجه کاهش آهن، تولید نیاسین هم کاهش می یابد. به روش مستقیم نیز کاهش اسیدیته معده عاملی در کاهش جذب نیاسین محسوب می شود.
بهبود اثرات مربوط به درمان همزمان نیاسین با کروم در مطالعه بولکنت و همکاران در سال 2004 نشان داده شد که نه تنها منجر به کاهش لیپید های سرمی می شود بلکه باعث نوسازی بعضی از سلول های کبدی هم می شود (بولکنتو همکاران، 2004).
نیاسین مستقیم نمی تواند به نیکوتینامید تبدیل شود امّا هر دو ترکیب در بدن می تواند به NAD وNADP تبدیل شود و به عنوان پیش ساز آنها مطرح اند (کوکسو همکاران، 2000).
نیکوتینیک اسید، نیکوتینامید و تریپتوفان هر سه به عنوان کوفاکتورNAD وNADP عمل می کنند (ورگوپولوسو همکاران، 2002).
نیاسین در تعمیر DNA و تولید هورمون های استروئیدی در غده آدرنال نقش دارد (نیپ و همکاران، 2000).
نیاسین در سن بالاتر از 50 به منظور افزایش HDL-cو کاهش احتمال بیماری های قلبی-رگی استفاده می شود (کوکس و همکاران، 2000).
از نظر اثرات درمانی باید گفت که نیاسین یک داروی قدیمی کاهنده لیپید و ضد آترواسکلروز است. به این صورت که سطح LDL-c ، VLDL-cو تری گلیسرید را کاهش ولی سطح HDL-c را افزایش می دهد (والکو و همکاران، 2007) و باعث کاهش بیماری های قلبی می شود (بارتر و همکاران، 2007).
نیاسین با گیرنده GPR109 A باند و آن را تحریک می کند که این امر باعث مهار تجزیه چربی ها در بافت چربی می شود (نوپ و همکاران، 1998).
نیکوتینامید قادر به باند شدن با این گیرنده نبوده و در نتیجه نمی تواند روی کاهش لیپید های خونی اثر بخش باشد.
اسید های چربی که از تجزیه لیپید ها در بافت چربی حاصل می شوند به صورت طبیعی در سنتز VLDL-cدر کبد نقش دارند که آن ها هم پیش ساز تولید LDL-c می باشند. پس نیاسین منجر به مهار تجزیه چربی ها و کاهش غلظت اسید های چرب آزاد خون و کاهش ترشح VLDL-cو کلسترول از کبد می شود (کاتزونگ، 2006).
اثرات درمانی نیاسین بر روی پروفایل لیپیدی به تاثیر آن بر روی گیرندهGPR109 A (که گیرنده HCA235نیز نامیده می شود) بستگی دارد. این گیرنده از نوع گیرنده های جفت شده با پروتئین G بوده و در بافت چربی و طحال و سلول های ایمنی و کراتینوسیت ها به مقدار زیاد بیان می شود (لوکازووا و همکاران، 2011).
GPR109 Aموجب کاهش تولید cAMP شده و در نتیجه لیپولیز را کاهش می دهد و به این ترتیب اسید چرب آزاد مورد نیاز کبد برای تولید تری گلیسرید وVLDL-c و در نتیجه LDL-cدر کبد کاهش می یابد (جیل و همکاران، 2008).
هم چنین باعث مهار آنزیم مهم در تولید تری گلیسرید یعنی دی آسیل گلیسرول آسیل ترانسفراز36می شود (ویلینس و همکاران، 2012).
کاهش سطح LDL-cاز طریق تسریع در از بین رفتن Apo-Bو کاهش ترشح VLDL-cوLDL-c است (کامانا و کاشیاپ، 2008).
مکانیسم افزاینده HDL-c خوب شناخته نشده است ولی ممکن است نیاسین با مهار بیان زنجیره بتایATP سنتتاز کبدی باعث کاهش کاتابولیسم HDL-c در کبد و افزایش میزان آن شود. نیاسین همچنین از طریق کاهش کاتابولیسم HDL-cوAPo-A1 باعث افزایش نیمه عمر HDL-c می شود (کامانا و کاشیاپ، 2008).
سایر اثرات این دارو به صورت اثرات ضد ترومبوز و ضد التهاب رگی و بهبود فعالیت اندوتلیال می باشد (یوو همکاران، 2010).

دسته بندی : پایان نامه ها

پاسخ دهید